bubble_chart 內容

馬兜鈴酸(aristolochic acid)是馬兜鈴科馬兜鈴屬植物中所含的共同成分，是植物界中發現的第一個硝基化合物，1851年Frichhinger最早自Aristolochia clematitis中提出，1956年Pailer確定其結構式，1965年Kupchan以化學合成成功，自然界中最基本馬兜鈴酸有6种，即馬兜鈴酸I、II、IIIa、III、IVa、IV，其分子式分別為C₁₇H₁₁O₇N、C₁₆H₉O₆N、C₁₅H₈O₇N、C₁₆H₁₀O₇N、C₁₆H₁₁O₈N、C₁₇H₁₃O₈N(2) 。

在比利時首都布魯塞爾附近，由於1992年後間質性腎炎(interstetal nephritis)的人數劇增，促使他們進行此地區的流行病學調查，在排除了曾服用腎毒性藥物（如解熱鎮痛劑、利尿劑、非類固醇抗發炎藥）或特異性體質(idiopathic)的腎衰竭病患外，幾乎所有其他的病患在服用本減肥處方前的腎功能都是正常的；事實上許多人服用本減肥處方多年均沒有健康上的問題，但自從1990年處方改變，加入防己、厚朴藥材後就陸續有腎衰竭的病例產生，後還證實是馬兜鈴酸引起的腎病(3)。

中草藥腎病事件後，比利時衛生部估計，90年代初至少有1萬人服用過含馬兜鈴酸草藥，於是在2000年3月14日發文勸告所有近10年來服用過中藥製劑的人檢查他們的腎功能，並要求內科醫生和藥劑師予以配合。英國則根據兩例因治療濕疹(eczema)而服用含有馬兜鈴酸的中藥，引發中草藥腎病而需要做血液透析或腎移植，遂於1999年7月29日宣布禁止銷售和使用這類草藥。2000年6月9日，美國藥品與食品管理局(FDA)在「至今未收到類似不利事件的報告」的情況下，命令停止進口、製造和銷售已知含有和懷疑含有馬兜鈴酸的原料和成品(4)。所謂懷疑含有馬兜鈴酸的植物多達70餘種，涉及馬兜鈴屬所有品種、細辛屬、千金藤屬、青藤屬、木防己屬、蝙蝠葛屬、鐵線蓮屬、木通屬和木香屬，其中一部份僅僅因為名稱略有相關，也根本不含馬兜鈴酸。WHO在2000年11月2日的藥物通訊中也發出類似的警告(5)，西班牙、奧地利、埃及、馬來西亞、菲律賓、日本等國紛紛效仿，宣布禁止使用，或要求醫師在開處方時，要除去以上成分。更有甚者，連曾經在比利時減肥處方中出現過的厚朴，也遭到禁止，從禁止含馬兜鈴酸的草藥發展到全面禁止中藥。故許多學者便建議將中草藥腎病(Chinese Herbs Nephropathy, CHN)改名為馬兜鈴酸腎病(Aristolochic Acid Nephropathy, AAN)，因為中草藥腎病常會引起人們對中草藥會引起腎病的疑慮(6-7)。

含馬兜鈴酸成分的植物，自然界可能達600餘種，廣泛分布在熱帶和亞熱帶地區，在中國有40餘種左右，常用的藥材包括廣防己(廣防己A. fangchi的根部)、關木通(東北馬兜鈴A. manshuriensis的乾燥藤莖)、馬兜鈴(北馬兜鈴A. contorta或馬兜鈴A. debilis的成熟果實)、天仙藤則為其地上藤莖部分、青木香則為其乾燥根；另較少使用的藥材則如漢中防己(異葉馬兜鈴A. heterophylla的根部)、尋骨風(綿毛馬兜鈴A. mollissima的根及根莖)、朱砂蓮(A. cinnabaria的塊莖)、廣西朱砂蓮(A. tuberosa的塊莖)、穆坪馬兜鈴(A. moupinensis的根部)等；而國外較常使用的草藥則如德國的鐵線蓮狀馬兜鈴(A. clematitis)、美洲的蛇根馬兜鈴(A. serpentaria)、印度馬兜鈴(A. indica)、管花馬兜鈴(A. tubiflora)、耳葉馬兜鈴(A. tagala)等(8)

自從衛生署中醫藥委員會提出：「凡領有含馬兜鈴酸成分中藥許可證製劑的中藥廠，應予以標籤、仿單及外盒上加註警語－長期連續服用可能會造成腎衰竭等副作用；且凡藥品許可證含馬兜鈴酸成分者，其類別改為醫師處方用藥」。而後九十二年十一月四號公告禁用廣防己、青木香、關木通、馬兜鈴、天仙藤等五種含馬兜鈴酸之中藥材，禁止製造、輸入、並註銷其藥品許可證(9-10)。在國內禁止銷售馬兜鈴屬植物廣防己(A. fangchi)、關木通(A. manshuriensis)、馬兜鈴(A. contorta或鈴A. debilis)、天仙藤則為其地上藤莖部分、青木香則為其乾燥根。

細辛屬植物內僅含微量馬兜鈴酸，此含量是否足以造成傷害則必須進一步討論，衛生署中醫藥委員在2004年(署授藥字第0930000756號) (9-11)規定細辛中藥材相關檢驗規格及方法，細辛中藥材藥用部位由全草改用根部，並依本公告之檢驗規格及方法檢驗合格(係參照日本藥局方第十四版訂定)後，始得供製造及調劑。另含含細辛製劑製程必須以水煎煮方式製造；成品依廠內既定之HPLC檢驗方法檢驗合格後，始得販售。

有關細辛中馬兜鈴酸含量研究，吳天賞(12)及周(13)等利用大氣壓化學電離的液相質譜系統法 [LC/(+)APCI/MS/MS]偵測九種傳統細辛屬中藥材(A. crispulatum、A. debils A.forbesii 、A. heterotropoides、A.himalaicum、A. ichangense、A. maximum、A. sieboldii)中馬兜鈴酸含量，發現這種細辛均含有馬兜鈴酸I，含量在3.3 ng/mg(A. sieboldii) 到3376.9 ng/mg(A. crispulatum 皺花細辛) ，馬兜鈴酸II則完全末偵測到，細辛馬兜鈴酸含量則介於3.3-105.9 µg/g。 2003年日本學者 Tomoko Kawamura（參照吳天賞(12)）等人針對52種馬兜鈴科植物(細辛屬48種、馬兜鈴屬3種、及馬蹄香屬1種)中所含之馬兜鈴酸1與1I以HPLC進行分析，除在馬兜鈴屬植物發現均含有馬兜鈴酸1與11之外，有38不動田辛屬植物也偵測到馬兜鈴酸1，其中4種細辛屬植物同時偵測到馬兜鈴酸I與11，在葉部的含量比根莖高。 其他尚有英鍚相(14) (2003)採用HPLC法對細辛等藥材及中成藥檢測馬兜鈴酸，細辛中馬兜鈴酸的含童為0.0014%。謝昭明(15) (2003)採用HPLC法測定，北細辛、漢城細辛、華細辛3種細辛中馬兜鈴酸含童分別為9.8、6.3和11.4μg/g，詹舜安以液相電灑負離子質譜儀(LC-ES-ITMS)，偵測極限為AAI 0.012µg/ml， AAII0.15 µg/ml，測得細辛含量。其他尚有(30)謝昭明(15)、(31)林昭庚(16)、姜旭(17)、關文秋(18)、高鈞(19) 、馬國秀(20)、盧芬鈴(21)

細辛藥材風險評估

1.毎日攝取量

細辛使用劑量差異非常大，每次使用量經@RISK 4.5評估為（0.18，28.207，95.871），以最可能出現劑量28.207g為準。

2.細辛全草馬兜鈴酸含量

將表含量數據帶入分析工具@RISK 4.5風險分析軟體，進行模擬，模式以Risk Triang Mode為主，得最可能出現數值(minimum, most likely, maximum )為(4.37, 16.67, 54.261) mg/g。

3.風險評估

馬兜鈴酸依據前述資料，進行致癌毒性及非致癌毒性之危害辨識程序，其屬致癌性物質(Group 1, Group 2A)( 註：Herbal remedies containing plant species of the genus Aristolochia are carcinogenic to humans (Group 1). aturally occurring mixtures of aristolochic acids are probably carcinogenic to humans (Group 2A). 然依資料庫卻未有任何致癌斜率數據，亦無任何不良反應之參考劑量。僅在資料庫 TCPD : The Carcinogenic Potency Database查得TD50 (mg/kg/day) 為0.0141。

HIA =（C×IFR×Tr×Ab）/ TD50

標的危害商數: [(每人每kg每日攝取量)×(測得毒素污染濃度經@risk統計得其濃度) ×(煎出率) ×(吸收率) ] / acute RfD

馬兜鈴酸致癌機率帶入標的危害商數，將煎出率及吸收率訂為1，經計算得HIA為0.051，小於1，因此不被預期有慢性健康效應發生。

1. 中華人民共和國國家藥典委員會：中華人民共和國藥典ㄧ部 (2005) ，化學工業出版社 (Simple Chinese)。
2. 丁林生、樓鳳昌：馬兜鈴屬(Aristolochia)植物的化學成分。中草藥 1983; 14(9): 40-48。
3. Vanherweghem JL, Depierreux M, Tielemans C, Abramowicz D, Dratwa M, Jadoul M, Richard C, Vandervelde D, Verbeelen D, Vanhaelen-Fastre R. Vanhaelen M. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women: association with slimming regimen including Chinese herbs. Lancet 1993; 341: 387-391.
4. FDA/CFSAN.Aristolochic Acid–Letter to Health Care Professionals, FDA Concerned About Botanical Products, Including Dietary Supplements, Containing Aristolochic Acid. U.S. Food and Drug Administration Center for Food Safety and Applied Nutrition office of Nutritional Products, Labeling, and Dietary Supplements,.2000；May 31,.
5. WHO. Aristolochic acid-warning concerning interstitial renal fibrosis. Pharmaceutical news letter.2000；2
6. 張曉明、鄭法雷：馬兜鈴酸引起的腎臟損害。國外醫學泌尿系統分冊 2000; 20(3): 101-103。
7. 胡世林、許有玲：從馬兜鈴酸問題看中藥國際化。世界科學技術 2001; 3(2): 5-8。
8. 丁林生、樓鳳昌：馬兜鈴屬(Aristolochia)植物的化學成分。中草藥 1983; 14(9): 40-48。
9. 行政院衛生署。九十二年十一月四日署授藥字第0920002350 號公告。
10. 行政院衛生署。九十二年十一月四日署授藥字第0920002349 號公告。
11. 行政院衛生署。九十二年十一月四日署授藥字第0930000756 號公告。
12. 吳天賞、林昭庚:馬兜鈴之研究與回顧，國立中國醫藥研究所 1995, pp.175-178
13. Ting-Ting Jong , Maw-Rong Lee , Shun-Sheng Hsiao, Jar-Lung Hsai ,Tian-Shung Wu, Shu Tuan Chiang , Shao-Qing Cai Analysis of aristolochic acid in nine sources of Xixin, atraditional Chinese medicine, by liquid chromatography/atmospheric pressure chemical ionization/tandem mass Spectrometry Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 33 (2003) 831-837
14. 英鍚相、袁昌魯、曲賢席：11種中藥材及3 種中成藥馬兜鈴酸的含童測定。中醫雜誌 2003；30(5):404。
15. 謝昭明，李順祥，廖漢成： HPLC法測定細辛藥材中馬兜鈴酸 A的含量 中南藥學 2003，1(3):164
16. 林昭庚：含馬兜鈴酸中藥與中草藥腎病變之相關文獻調查，行政院衛生署中醫藥委員會計劃CCMP-92-CT-06，pp.71。
17. 姜旭、王智民、由麗雙、代麗萍、丁廣治：RP2HPLC 測定不同產地青木香和 細辛中馬兜鈴酸A 的含量。中國中藥雜誌 China Journal of Chinese Materia Medica 2004；29（5）。
18. 關文秋、李曉蒙、肖佳尚：可逆高效液相色譜法測定細辛藥材及其製劑中馬兜鈴酸的含量。中國藥物與臨床 2005；5（4）：283-284。
19. 高鈞：高效液相色譜法測定華辛中馬兜鈴酸A含量。
20. 郝旭亮、倪豔、李先榮：HPLC測定不同產地和品種細辛藥材中馬兜鈴酸的含量中成藥。Chinese Traditional PatentMedicine 2006；28（8）。
21. 馬國秀、於豔、張立德、孫科峰、陳穎萍、劉桂芳：北細辛全草和根中馬兜鈴酸A的含量測定及小鼠急性毒性實驗研究。中醫藥學刊CH INESE　ARCH IVES O F　TRAD ITIONAL　CH INESE　MED IC INE 2006；24（6）。
22. 盧芬鈴、秦玲、黃坤森、林秀珍、林雅姿、張華軒、鄭淑晶、黃秋羽、黃成禹、林哲輝：利用高效液相層析儀鑑別含細辛中藥製劑之方法研究。藥物食品檢驗局調查研究年報 Ann Rept. BFDA Taiwan R.O.C. 2005；23：154-161。